Следует обратить внимание на несоответствие относительно высокого уровня овуляции после её стимуляции и относительно низкий уровень беременности:
• Неточность диагноза нарушения овуляции и ановуляции.
• Неточность современных тестов, подтверждающих наличие овуляции.
• Существование наследственных нарушений основ репродуктивного процесса, не выявляемых современными методами диагностики.

Стимуляция овуляции кломифеном

Действие:
• Связываясь и блокируя внутриклеточные рецепторы эстрогенов в гипоталамусе, активирует нейроэндокринный механизм секреции ГтРг: в норме растёт частота секреции, при ановуляции – амплитуда секреции ГтРГ.
• Рост содержания ФСГ и ЛГ в крови за счёт действия ГтРГ и прямой стимуляции выделения гонадотропинов.
• Рост фолликулов и последующая овуляция.
• В тканях матки, шейки матки и влагалища действует как антиэстроген, что не проявляется клинически:

морфология эндометрия в лютеиновой фазе соответствует норме
o качество шеечной слизи не ухудшается
• Не обладает гестагенным, кортикотропным, андрогенным или антиандрогенным действием, не меняет функцию надпочечников и щитовидной железы.
• Нет доказательств тератогенного действия у человека.
• После применения кломифена частота абортов, аномалий развития, перинатальная смертность не увеличивается, а развитие новорожденных соответствует норме.

Отбор пациентов

Основным показанием к лечению кломифеном является редкая овуляция или её отсутствие.

Дополнительные показания к лечению кломифеном:
• Недостаточность лютеиновой фазы.
• Достижение регулярности цикла в случаях искусственной инсеминации.
• Необъяснимое бесплодие: увеличение числа овулировавших фолликулов и устранение скрытых нарушений овуляции.

Требуемое обследование пациентов минимально:

• Подробный анамнез
• Клиническое обследование
• функции печени при подозрении на её заболевание
• Биопсия эндометрия у пациентов с длительным периодом ановуляции для исключения рака эндометрия
• Анализ спермы
• Исключить галакторею и гиперпролактинемию
• Исключить гипергонадотропный гипогонадизм у пациентов с аменореей, когда любая форма стимуляции яичников неэффективна. Наличие аменореи требует подтвердить присутствие функционально активной ткани яичников: их биопсия может быть успешно заменена исследованием уровня гонадотропинов в крови и пробой с прогестероном.
• У клинически здоровых пациентов подробное обследование по поводу бесплодия предваряется тремя циклами лечения кломифеном.

Помните:
• Применение кломифена оправдано лишь у пациентов, желающих наступления беременности.
• Эффект кломифена ограничен менструальным циклом, в котором он применяется. После окончания приёма кломифена цикличность менструаций не сохраняется.
• Кломифен, повышая через секрецию ЛГ стероидогенез в яичниках, может усилить проявления гирсутизма и акне.

Методика применения:
• Назначается с 5 дня естественного или искусственного менструального цикла в течение 5 дней: время “отбора” доминантного фолликула.
• Кровотечение отмены не является обязательным условием начала лечения.
• Начальные дозы 50 мг или 100 мг дают равную частоту беременности
• При дозе 50 мг беременность наступает у 50% пациентов, при повышении дозы до 100 мг – ещё у 20%.
• В случаях побочного действия препарата у большинства пациентов оно не зависит от дозы и проявляется при его назначении в дозе 50 мг.
• При отсутствии овуляции ежедневная доза увеличивается на 50 мг каждый следующий цикл до 200-250 мг.
• При отсутствии овуляции в течение 3 месяцев при назначении максимальной дозы констатируется отсутствие эффекта лечения кломифеном.
• Не существует клинического или лабораторного теста для выбора эффективной дозы препарата
• Овуляция наступает через 5-12 дней после прекращения приёма кломифена (в среднем на 16-17 день цикла): половая жизнь рекомендуется через 5 дней после прекращения приёма препарата, через день в течение недели.
• При отсутствии других причин бесплодия кроме ановуляции у 80% пациентов восстанавливается овуляция, у 60-75% пациентов в течение 6 месяцев наступает беременность, а частота многоплодия достигает 10%.

Следует запомнить:
• В период стимуляции овуляции противопоказаны ингибиторы синтеза простагландинов.
• Рекомендуется измерение БТТ: установление факта овуляции, беременности, характеристика лютеиновой фазы цикла.
• Кисты яичников 3-5 см не являются основанием для перерыва в лечении.
• Применение УЗ – фолликулометрии и измерение в моче уровня ЛГ не повышают частоту беременности.
• Дополнительное введение хорионического гонадотропина (ХГ):10 000 МЕ в/м на 7 день после прекращения приёма кломифена, для стимуляции отсутствующей овуляции или лечения НЛФ не повышает частоты беременности.
• Вследствие антиэстрогенного эффекта препарата возможно повышение БТТ в период его приёма, что не является признаком ранней овуляции.
• Приём эстрогенов в течение недели после приёма кломифена для улучшения качества шеечной слизи бесполезен.
• Возможные побочные эффекты: “приливы” (10%), боль в животе, чувство вздутия (5,5%), дискомфорт в молочных железах (2%), тошнота и рвота (2,2%), нарушения зрения (1,5%), головная боль (1,3%), кратковременное увеличение яичников (5%).

Отсутствие эффекта от применения кломифена в течение 6 месяцев:

Устранение гиперинсулинемии при избыточной массы тела

• Снижение массы тела не менее чем на 5-10% снижает гиперинсулинемию и гиперандрогению. Рекомендуемый индекс массы тела – менее 27.
• Применение метформина у женщин с избыточной массой тела (500 мг. Три раза в сутки) повышает чувствительность к инсулину, снижает гиперинсулинемию, стимулированную и базальную секрецию ЛГ, уровень свободного тестостерона.
• Метформин повышает частоту овуляции и беременности только при снижении избыточной массы тела.
• При отсутствии овуляции в течение 3 месяцев лечение гиперинсулинемии дополняется повторным назначением кломифена в минимальной дозе.

За день до рождения ребенок спросил у Бога: "Я не знаю, что я должен делать в этом Мире." Бог ответил: "Я подарю тебе Ангела, который будет рядом с тобой." "Но я не понимаю его язык". "Ангел будет учить тебя своему языку. Он будет охранять тебя от всех бед." "А как зовут моего Ангела?" "Неважно как его зовут....ты будешь звать его МАМА...."

• Максимальный эффект достигается при уровне дегидроэпиандростерон сульфата (ДЭАС), превышающем норму.
• Назначается в дозе 0,5 мг на ночь.
• Принимается ежедневно до установления факта беременности.
• Одновременно назначается кломифен в дозе 50 мг. с возможным дальнейшим повышением.

Увеличение длительности лечения

• Лечение продолжается не более 21 дня.
• Возможно одновременное увеличение дозы препарата.
• Лечение под УЗ – контролем до размеров фолликула 18 мм. в диаметре.
• Введение ХГ в дозе 10 000 МЕ при наличии “зрелого” фолликула.

Подавление гипоталамо-гипофизарной активности
• Проводится в течение не менее 6 месяцев.
• Применяется агонист ГтРг, возможно, в сочетании с КОК.
• После окончания лечения вновь назначается кломифен.
• Эффективность подобного лечения не доказана.

Лечение бромкриптином (или другими агонистами допамина)
• Показано при наличии галактореи вне зависимости от уровня пролактина
• При длительной ановуляции и нормальном уровне пролактина снижается секреция ЛГ и улучшается гормональная микросреда фолликулов в яичнике
• При отсутствии овуляции через 2 месяца лечения вновь назначается кломифен в минимальной дозе (50 мг) с последующим её повышением
• При необъяснимом бесплодии у женщин с овуляцией лечение бромкриптином бесполезно

СТИМУЛЯЦИЯ ОВУЛЯЦИИ ГОНАДОТРОПИНАМИ (ГТ)

Препараты гонадотропинов активны только при парентеральном введении:
• Человеческий менопаузальный гонадотропин (ЧМГ) – пергонал, хумегон, меногон, репронекс (по 75-150 МЕ ФСГ и ЛГ).
• Очищенный ФСГ (из мочи) – метродин, нормегон, оргафол.
• Высокоочищенный ФСГ (из мочи) – фертинекс, метродин HP.
• Рекомбинантный ФСГ – пурегон, гонал-Ф, фоллистим.
• Человеческий хорионический гонадотропин (ЧХГ) – прегнил, профази.
• Рекомбинантный ЧХГ – овидрел
• Рекомбинатный ЛГ – Лгади.

Отбор пациентов
Необходимо пройти все этапы обследования пациента, исключающие устранимую патологию, приводящую к ановуляции.

Кроме того:
• Доказать сохранность функции яичников (нормальный уровень ГТ в крови).
• Исключить патологию матки и маточных труб.
• Подтвердить наличие ановуляции.
• Провести анализ спермы.
• Выявлять и лечить экстрагенитальную эндокринную патологию.
• Гиперпролактинемия не снижает лечебный эффект ГТ, но важно исключить наличие опухоли гипофиза.

Методика применения
• Все препараты ГТ, применяемые для стимуляции овуляции, имеют равную эффективность.
• Длительность ведения ГТ составляет 7-14 дней.

Варианты:
• Постепенное повышение дозы: одна ампула в день ежедневно под контролем уровня Э2 в крови, размеров и количества фолликулов при УЗИ.
• Постепенное понижение дозы: 2-3 ампулы в день ежедневно с последующим понижением дозы до одной ампулы в день, имитируя динамику ФСГ в течение нормального цикла.
• Оценка эффективности лечения проводится на 7 день, когда принимается решение об изменении дозы препарата и кратности исследования пациента: ежедневно, через день, через два дня.
• Пациенты с поликистозом яичников имеют высокий риск синдрома гиперстимуляции яичников: оценка эффективности лечения начинается на 4-5 день, применяются меньшие дозы ГТ, но более длительное время, назначается лечение, направленное на преодоление резистентности к инсулину.

• При наличии “зрелого” фолликула по данным УЗИ и концентрации Э2 в крови внутримышечно вводится ХГ в дозе 10 000 МЕ и через 36 часов наступает овуляция.
Помните: ни доза препарата, ни время его введения не влияют на частоту многоплодной беременности или синдрома гиперстимуляции яичников.
• Половая жизнь рекомендуется в день введения ХГ и в последующие два дня.
• Не следует прерывать стимуляцию овуляции ГТ, “пропуская циклы”, так как при этом снижается частота беременности.
• Реакция яичников на ГТ при неизменной их дозе может меняться в различных циклах.

Контроль уровня эстрадиола в крови.

• Уровень Э2 в крови, определяемый утром на 7 день лечения, должен составлять 1000 – 1500 пкг/мл. При уровне, превышающем 2000 пкг/мл, высок риск гиперстимуляции яичников и введение ХГ отменяется.
• При самостоятельной овуляции и при её стимуляции ГТ темпы увеличения уровня Э2 одинаковы и не связаны с частотой многоплодия.
• Главным на момент введения ХГ является уровень Э2, но не темпы роста его содержания в крови.
• При наличии линейного роста Э2 доза ГТ не увеличивается.
• Опытный клиницист для контроля роста фолликулов может ограничиться УЗИ.

Ультразвуковое исследование.

• Доминантный фолликул выявляется на 8–10 день цикла.
• В норме средний диаметр фолликула, указывающий на “зрелость” яйцеклетки, составляет 20-24 мм (от 14 до 28 мм).
• Диаметр “зрелого” фолликула индивидуален для каждой женщины.
• В 5-11% нормальных циклов развиваются два доминантных фолликула.
• При стимуляции овуляции ГТ размер фолликула меньше (15-18 мм), чем в нормальных циклах и циклах, стимулированных кломифеном (20-24 мм).
• При наличии в яичниках более 3-5 фолликулов с диаметром, превышающим 13 мм, ХГ не вводится.

Это интересно: болевые ощущения в середине менструального цикла связаны не с разрывом доминантного фолликула, но с быстрым увеличением его размеров, а начало болей предшествует овуляции.

Следует запомнить: вне зависимости от метода стимуляции овуляции наибольшая частота беременности наблюдается при толщине эндометрия (М-эхо) 9-10 мм и более.

Применение ГТ и кломифена в одном цикле
• Приём кломифена в дозе 100 мг. В течение 5-7 дней с последующим введением ГТ по 2 ампулы ежедневно.
• Необходимая общая доза ГТ сокращается на 50%, но только у пациентов с достаточным уровнем эстрогенов (реакция на введение прогестинов).
• Частота многоплодия и синдрома гиперстимуляции яичников не меняется.
• При отсутствии эффекта от стимуляции овуляции ГТ подобная методика бесполезна.

Применения ГТ и гормона роста в одном цикле
• При недостаточной эффективности применения ГТ введение гормона роста в дозе 24 МЕ в/м. Через день повышает частоту беременности, сокращает длительность лечения и необходимую дозу ГТ.
• При достаточной эффективности вводимых ГТ подобная комбинация не улучшает результаты лечения и не сокращает эффективную дозу ГТ.

Результаты применения ГТ
• В случаях гипоталамической аменореи или нормального уровня ГТ наступление беременности после 6 циклов лечения возможно у 80-90% женщин. При этом частота самопроизвольных выкидышей достигает 23-25% (более точная диагностика, более старший возраст женщин, повышенная частота многоплодия).
• Частота аномалий развития плода не увеличивается, а развитие новорожденных соответствует норме.
• Возрастает частота внематочной беременности.
• При поликистозе яичников наличие ожирения приводит к необходимости увеличивать дозу ГТ, снижению частоты овуляции, увеличению риска выкидыша.
• Дополнительное введение ХГ в лютеиновую фазу менструального цикла не повышает частоту беременности, но необходимо в случаях сочетания лечения ГТ с введением агонистов ГтРГ.
• При тщательном наблюдении за пациентами уровень многоплодия не превышает 10%.
• Частота монозиготной двойни увеличивается в 3 раза.

Интересно: дизиготная двойня наследуется по материнской линии, монозиготная двойня не наследуется.

После завершения беременности, наступившей при лечении ГТ, частота самопроизвольной беременности в течение последующих 5 лет достигает 30%. Большинство беременностей наступает в пределах 3 лет.

Частота выраженного синдрома гиперстимуляции яичников составляет 1-2%
Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) может представлять угрозу жизни для пациента. В лёгких случаях отмечается увеличение яичников за счёт множественных фолликулярных кист, жёлтых тел, отёка стромы, а также увеличение живота и прибавка веса. В тяжёлых случаях присоединяется асцит, плевральный выпот, дисбаланс электролитов, гиповолемия с гипотензией и олигоурия. Возможен перекрут увеличенных яичников.

Лечебно-диагностические мероприятия:

• Госпитализация.
• Постельный режим и ежедневное измерение массы тела.
• Строгий контроль вводимой и выводимой жидкости.
• Бимануальное исследование ввиду опасности разрыва яичников противопоказано.
• Рекомендуемые исследования: гематокрит, азот мочевины крови, креатинин, электролиты, общий белок, показатели гемокоагуляции, ЭКГ.
• Введение плазмозаменителей при выраженной гиповолемии (альбумин).
• Назначение диуретиков бесполезно и небезопасно.
• Назначение антикоагулянтов при выраженной гемоконцентрации.
• Удаление асцита под контролем УЗИ (лучше через влагалище).

Следует запомнить:

• Две трети случаев встречаются при наличии зачатия в стимулируемом цикле.
• Аспирация фолликулов снижает вероятность синдрома.
• Введение ХГ с целью вызвать овуляцию является обязательным условием развития синдрома.
• Применение прогестерона вместо ХГ в лютеиновой фазе цикла снижает вероятность синдрома.
• Наличие поликистоза яичников повышает вероятность синдрома
• Риск синдрома прямо пропорционален числу фолликулов, развивающихся в яичниках.
• Высокий уровень эстрогенов не является обязательным условием развития синдрома.
• Падение гематокрита одновременно с нарастанием диуреза является признаком разрешения синдрома.
• При отсутствии беременности сидром продолжается примерно 7 дней, при наличии беременности – 10 – 20 дней.

Отсутствие эффекта от применения ГТ можно предвидеть (см. выше):
• Определение уровня ФСГ на 3 день цикла.
• Определение уровня эстрадиола на 3 день цикла
• Проведение теста с кломифеном.
• Объём яичников составляет 3 см3 или менее.

При отсутствии беременности после 6 циклов стимуляции овуляции ГТ необходимо рекомендовать ЭКО, возможно, с донорством ооцитов.

Применение ГТ одновременно с ГтРГ:
• Проводится у женщин с нормальным уровнем ГТ, эстрогенов и андрогенов.
• Создаётся ситуация гипогонадотропного гипогонадизма.
• Устраняется избыточное содержание андрогенов в яичнике и преждевременное воздействие на фолликул ЛГ.
• Снижается частота самопроизвольных абортов.
• Снижается частота синдрома гиперстимуляции яичников.

Методика:
• Агонист ГтРГ вводится в течение 2 недель.
• Угнетение секреции ГТ подтверждается низким уровнем Э2: менее 25 пкг/мл.
• Начинается введение ГТ.
• Введение агониста ГтРГ продолжается до момента введения ХГ.
• Угнетение уровня эндогенного ЛГ требует дополнительной “поддержки” функции жёлтого тела:

Введение ХГ в дозе 2000 МЕ на 3 и 6 день после овуляции (риск СГЯ).
Назначение прогестерона с 3 дня после овуляции (с 4 дня после пика ЛГ): свечи (25 мг дважды в день) или гель (90 мг/сутки) во влагалище, в/м по 50 мг/сутки, через рот по 300 мг/сутки.

• Возможна замена агониста ГтРГ антагонистом (цетрореликс). Агонист ГтРГ используется вместо ХГ, что снижает риск СГЯ.

СТИМУЛЯЦИЯ ОВУЛЯЦИИ ГОНАДОТРОПИН – РЕЛИЗИНГ ГОРМОНОМ (ГтРГ)

Преимущества:
• Простота применения.
• Отсутствие необходимости строгого контроля за развитием фолликула.
• Безопасность: низкая частота СГЯ и многоплодия.
• Сохраняются механизмы обратной связи между яичниками и гипофизом.
• Эффективность при гиперпролактинемии (альтернатива агонистам допамина).

Методика применения:
• ГтРГ вводится непрерывно в/в (с добавлением гепарина 1000 Ед/мл.) или подкожно (дозы ваше) в пульсирующем режиме портативным насосом.
• Частота введения препарата составляет: одна инъекция через 90 минут
• Дозы препарата составляют: при подкожном введении 20 мкг. на введение, при в/в – 5 мкг. на введение.
• Эффективность лечения контролируется еженедельным определением уровня эстрадиола.
• При недостаточном увеличении уровня эстрадиола доза увеличивается на 5 мкг. До следующего определения Э2.
• После овуляции лютеиновая фаза поддерживается продолжением введения ГтРГ или введением ХГ: 2000 МЕ в/м после подъёма БТТ и далее через 3 дня трижды.
• Овуляция обычно наступает на 14 день лечения (между 10 и 22 днём).
• В случаях СПКЯ перед каждым циклом лечения рекомендуется десенситизация гипофиза введением ГтРГ.

Результаты:
• Лучшие результаты наблюдаются в случаях гипоталамической аменореи: частота беременности приближается к норме – 20-30% за один цикл, 80% после 6 циклов и 93% после 12 циклов лечения.
• Частота самопроизвольных абортов составляет 20%.
• Частота многоплодия составляет 4-5%.
• Женщины с ожирением имеют худшие результаты лечения и более высокую частоту самопроизвольных абортов.

Операции на яичниках при СПКЯ
• Цель – удаление значительного количества гормонально – активной ткани и снижение уровня тестостерона, препятствующего овуляции.
• Снижается уровень ингибина в крови и растёт уровень ФСГ.
• Успех лечения прямо пропорционален объёму удалённой ткани яичника.
• Ввиду высокой эффективности медикаментозной стимуляции овуляции редкие пациенты нуждаются в подобном оперативном лечении.
• Через некоторое время после операции большинство пациентов возвращается в состояние ановуляции.
• Сегодня типичную клиновидную резекцию яичников заменила методика разрушения ткани яичника (каутеризация, вапоризация лазером) во многих местах (15-20) через лапароскопический доступ.
• После операции повышается эффективность стимуляции овуляции кломифеном: в 70-80% случаев происходит овуляция, у 60% пациентов наступает беременность.

За день до рождения ребенок спросил у Бога: "Я не знаю, что я должен делать в этом Мире." Бог ответил: "Я подарю тебе Ангела, который будет рядом с тобой." "Но я не понимаю его язык". "Ангел будет учить тебя своему языку. Он будет охранять тебя от всех бед." "А как зовут моего Ангела?" "Неважно как его зовут....ты будешь звать его МАМА...."

Добавлено (10.01.2010, 15:46)
---------------------------------------------
может близнецы будут
зна примерыкогда на отмене клостила тоже многие беременнеют